Риск синдрома гиперстимуляции яичников при стимуляции овуляции

Минимальный риск

Ваш индивидуальный генетический риск

Среднепопуляционный генетический риск

Максимальный риск

Ваш индивидуальный генетический риск

0.5

Среднепопуляционный генетический риск

0.72

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) — заболевание, которое может возникать у некоторых женщин, принимающих лекарства от бесплодия для стимуляции роста яйцеклеток, а у других женщин — в очень редких случаях. В большинстве случаев заболевание протекает в лёгкой форме, но редко бывает тяжёлым и может привести к серьёзному заболеванию или смерти. Медициной большое внимание уделяется индивидуализации протоколов стимуляции яичников для недопущения СГЯ. Существуют как клинические так и генетические факторы риска СГЯ. Спорадический cиндром гиперстимуляции яичников встречается очень редко и может иметь генетический компонент. Терапия кломифенцитратом иногда может приводить к синдрому, но в подавляющем большинстве случаев развивается после использования терапии гонадотропинами (с введением ФСГ), такого как пергонал, и введения ХГЧ (хорионического гонадотропина человека), чтобы вызвать окончательное созревание ооцитов и / или вызвать высвобождение ооцитов, часто в сочетании с ЭКО. Частота варьируется и зависит от факторов риска женщины, лечения и методов наблюдения. Около 5 % пролеченных женщин могут столкнуться с синдромом гиперстимуляции яичников от умеренной до тяжёлой формы. Факторы риска включают синдром поликистозных яичников, молодой возраст, низкий индекс массы тела, высокое количество антральных фолликулов, развитие многих фолликулов яичников при стимуляции, чрезмерно повышенные концентрации эстрадиола в сыворотке, использование ХГЧ для окончательного созревания и / или высвобождения ооцитов, продолжающееся использование ХГЧ для поддержки лютеина и наступление беременности (что приводит к выработке ХГЧ).

Синдром гиперстимуляции яичников может быть осложнён перекрутом яичников, разрывом яичников, тромбоэмболией, синдромом острой дыхательной недостаточности, дисбалансом электролитов, тромбофлебитом и хронической болезнью почек. Симптомы обычно проходят через 1—2 недели, но при наступлении беременности они будут более серьёзными и сохраняться дольше. Это связано с тем, что хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) от беременности действует на жёлтое тело в яичниках, поддерживая беременность до того, как плацента полностью сформировалась. Обычно даже при тяжёлой форме синдрома гиперстимуляции яичников с развивающейся беременностью продолжительность не превышает первого триместра. 

Риск синдрома гиперторможения яичников

Минимальный риск

Ваш индивидуальный генетический риск

Среднепопуляционный генетический риск

Максимальный риск

Ваш индивидуальный генетический риск

1.4

Среднепопуляционный генетический риск

1.25

Синдром гиперторможения яичников - торможение гормональной функции яичников после длительного приема гормональных контрацептивов. У женщин с гипофункцией яичников (неустойчивый менструальный цикл, олигоменорея, позднее менархе) после длительного приема гормональных контрацептивов уменьшается секреция гонадотропных гормонов ЛГ и ФСГ, нередко одновременно увеличивается секреция пролактина, вследствие чего уменьшается секреция гормонов яичников и прекращаются месячные. Это явление как правило обратимо, но для восстановления фертильности может потребоваться стимуляция овуляции.

Гиперторможение яичников чаще всего развивается при использовании комбинированных оральных контрацептивов (КОК) 2-го поколения, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел в больших дозах. Также ятрогенная аменорея, связанная с угнетением функции яичников, возникает при лечении гестагенными препаратами (норэтистерон, медроксипрогестерон), производными андрогенов, агонистами гонадотропин-рилизинг гормона. Механизм контрацептивного действия КОК связан с подавлением овуляции за счет снижения выработки гонадотропинов и рилизинг-гормонов. Также при длительном приеме гормонов происходит уменьшение толщины эндометрия. Гиперторможение яичников развивается как следствие нарушения ритма и синхронности выбросов гонадотропинов. Исследования показывают, что у 23% женщин с аменореей наблюдается истощение запасов катехоламинов, блокада секреции люлиберина. Это перестает сдерживать выбросы пролактина. Поэтому при отмене КОК у некоторых пациенток возникает гиперпролактинемия, которая клинически проявляется галактореей.

Гиперторможение яичников проходит самостоятельно или под влиянием лечения и обычно не сказывается на репродуктивной функции. У большинства женщин фертильность после приема оральных контрацептивов восстанавливается в течение года. Профилактика гиперторможения заключается в тщательном обследовании перед выбором метода контрацепции, использовании современных препаратов с минимальными дозировками гормонов.

Для поддержания работы системы гипофиз-гипоталамус нужно избегать стрессов, тяжелых физических нагрузок, соблюдать режим дня и рационально питаться. Негативно на функционировании гипофиза сказывается отсутствие ночного сна, умственные перегрузки, поэтому женщинам с предрасположенностью к патологии не рекомендуются ночные дежурства.

Риск бедного ответа на стимуляцию овуляции

Минимальный риск

Ваш индивидуальный генетический риск

Среднепопуляционный генетический риск

Максимальный риск

Ваш индивидуальный генетический риск

0.99

Среднепопуляционный генетический риск

0.9

Способность к зачатию значительно снижается у женщин в среднем после 40 лет. У молодых женщин функция яичников может быть потеряна вследствие преждевременного истощения (недостаточности) яичников, оперативного вмешательства, хронических заболеваний. При лечении бесплодия применяются вспомогательные репродуктивные технологии одним из этапов которых может быть стимуляция овуляции. Генетические дефекты могут влиять как на скорость возникновения менопаузы, так и приводить к сниженному ответу на стимуляцию овуляции. При "бедном ответе" не удаётся получить достаточное количество качественных яйцеклеток, которые можно было бы использовать для оплодотворения. Протоколы стимуляции овуляции могут быть персонально подобраны с учетом наличия повышенного генетического риска, и других факторов риска "бедного ответа".

На сегодняшний день в 7-24% циклов ЭКО наблюдается плохой ответ яичников на стимуляцию. Среди пациентов старше 38 лет этот показатель выше, что объясняется старением яичников и снижением овариального резерва. Овариальный резерв определяет прогноз получения зрелых ооцитов и шансы на живорождение при процедурах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) в любом возрасте женщины. Правильная оценка анамнеза заболевания и маркеров резерва яичников гарантирует получение оптимального количества ооцитов, тем самым вырабатывается наиболее подходящий протокол контролируемой овариальной стимуляции (COS) для каждой пациентки.

Наиболее важные факторы, указывающие на высокую вероятность низкой реакции яичников:

• возраст;
• менее 5 примордиальных фолликулов, визуализирующихся при помощи УЗИ;
• антимюллеров гормон ниже 1 нг/мл;
• базальный уровень ФСГ выше 10 мМЕ/мл;
• базальный уровень эстрадиола;
• соотношение ЛГ/ФСГ;
• уровень ингибина В ниже 45 пг/мл (подтверждает снижение овариального запаса);
• объем яичников;
• результат пробы с кломифеном. 

Если в прошлом у женщины уже были попытки гормональной стимуляции яичников, нужно учитывать результативность попыток.

Риск развития синдрома поликистозных яичников

Минимальный риск

Ваш индивидуальный генетический риск

Среднепопуляционный генетический риск

Максимальный риск

Ваш индивидуальный генетический риск

1.18

Среднепопуляционный генетический риск

0.93

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - заболевание, связанное с нарушением овуляции и приводящее к бесплодию, проявляется в накоплении мелких антральных фолликулов с утолщенной оболочкой (текальной гиперплазией). Также СПКЯ связан с косметическими проблемами, такими как гирсутизм, угри и андрогенная алопеция. Частота СПКЯ среди женщин репродуктивного возраста составляет от 3,5 до 7,5%. Возникает из-за нарушения метаболизма гормонов, повышения уровня андрогенов и инсулина. Гирсутизм встречается у 45 - 60% больных, что практически всегда сочетается с повышенным уровнем андрогенов яичникового и/или надпочечникового происхождения. Практически у каждой второй пациентки с СПКЯ выявляются нарушения жирового обмена.

Биосинтез андрогенов — это хорошо организованный процесс, происходящий в яичнике, опосредованный ферментативным каскадом при стимуляции гипофизарной ЛГ. Первым ферментом в этом каскаде выступает десмолаза кодируемая геном CYP11A, в регуляторной области гена обнаружен полиморфизм нуклеотидных повторов (TAAAA) от 2R до 10R, при этом варианты более 8R приводят к увеличению экспрессии гена CYP11A, что ассоциировано с повышением уровня андрогенов.

Другой фермент - ароматаза, кодируемая геном CYP19A переводит андрогены в эстрогены, генетически обусловленное снижение ароматазы уменьшает превращение тестостерона в эстрадиол. Варианты гена андрогенового рецептора - AR - влияют на активность передачи сигнала от андрогенов, повышение активности AR может приводить к симптомам гиперандрогении даже при нормальном уровне андрогенов. У женщин с СПКЯ часто наблюдается гиперинсулинемии в сочетании с резистентностью к инсулину. Инсулин действует непосредственно на яичник, через его рецепторы, усиливая выработку андрогенов. С другой стороны, инсулин снижает биосинтез в печени белка, связывающего половые гормоны, тем самым повышая биологически доступные уровни тестостерона. Достижение и поддержание нормального веса снижает инсулинорезистентность, ожирение всегда сопровождается той или иной степенью инсулинорезистентности.

Генотип A/A rs9939609 гена FTO ассоциирован с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа. У женщин, носительниц аллеля риска A варианта rs9939609 наблюдалось повышение уровня TNF-альфа в плазме и снижение уровней адипонектина. Женщины-носительницы данного генотипа находятся в группе риска по развитию гестационного диабета, сахарного диабета 2 типа и ожирения. Также у них в 2 раза чаще диагностируют синдром поликистозных яичников, чем у носительниц других генотипов этого полиморфизма.

Нарушения метаболизма стероидных гормонов

Минимальный риск

Ваш риск

Среднепопуляционный генетический риск

Максимальный риск

Ваш риск

1.26

Среднепопуляционный генетический риск

1.24

Половые гормоны играют важнейшую роль в функционировании репродуктивной системы, отвечают за рост организма. Они также регулируют нормальную работу соединительной ткани и обмен кальция. В женском организме андрогены (мужские половые гормоны) служат предшественниками эстрогенов (женских половых гормонов). Поэтому недостаток андрогенов в женском организме также нежелателен, как и избыток (гиперандрогения).
Эстрогены – стероидные женские половые гормоны. Выделяют три наиболее важных эстрогена: эстриол, эстрадиол и эстрон. С помощью ферментного комплекса ароматазы андрогены превращаются в эстрогены. Эстриол можно считать главным эстрогеном беременности, поскольку в организме небеременных женщин его очень мало. Он важен для стимуляции кровотока в матке, а также способствует развитию системы протоков молочных желез во время беременности.
Избыток эстрогенов, нарушение их метаболизма или повышенная чувствительность к ним являются факторами риска таких заболеваний, как эндометриоз, полипы эндометрия и другие диспластические явления. Нарушение регуляции биосинтеза андрогенов связано с патологиями эндометрия и нарушением его функций, а также играет роль в развитии бесплодия и невынашивания беременности.
Повышенная чувствительность к эстрогенам через ЭР-альфа (эстрогеновый рецептор) может быть фактором риска развития синдрома гиперстимуляции яичников. С другой стороны, ее снижение может негативно сказываться на репродуктивных функциях женского организма. Эстрогеновый рецептор ЭР-бета играет важнейшую роль в подготовке организма женщины к беременности и ее поддержании. Обнаружена связь между снижением экспрессии ЭР-бета в клетках трофобласта плаценты с задержкой внутриутробного развития плода.

Изменение скорости метаболизма эстрогенов, обусловленной Cyp1A2

Сниженный метаболизм

Ваша скорость метаболизма

Среднепопуляционная скорость метаболизма

Максимальный метаболизм

Ваша скорость метаболизма

1.3

Среднепопуляционная скорость метаболизма

1.38

Цитохром CYP1A2 метаболизирует 5-10% лекарственных препаратов, применяемых в медицине, в том числе, эстрогены. Кроме того, этот цитохром активирует некоторые ароматические амины табачного дыма и промышленного смога, и таким образом является одним из ключевых ферментов химического канцерогенеза. Фермент экспрессируется в печени. Полиморфные варианты гена CYP1A2 влияют на выраженность индукции фермента.

Аллель CYP1A2*1C возникает в результате точечной мутации (rs2069514), которая приводит к снижению активности фермента (нужны меньшие дозировки). Аллель CYP1A2*1F возникает в результате точечной мутации (rs762551) и связан с повышенной индукцией фермента особенно у курящих (нужны высокие дозировки). Некоторые субстраты фермента: парацетамол, амитриптилин, диазепам, фторхинолоны, кофеин, эстрогены, пропранолол, теофиллин, фенацетин. Некоторые ингибиторы: фторхинолоны, изониазид, рифампицин, циметидин, верапамил, оральные контрацептивы, кофеин, грейпфрутовый сок. Некоторые индукторы: крестоцветные, курение, жареная на открытом огне пища, ингибиторы протонной помпы, фенобарбитал.

Носительство варианта CYP1A2*F (rs762551) ассоциирована с быстрым метаболизмом кофеина. При данном генотипе употребление кофе не противопоказано и в некоторых случаях даже желательно. Носительство варианта CYP1A2*С (rs2069514) ассоциирована с медленным метаболизмом кофеина и усилением его эффектов. При данном генотипе употребление кофе повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний и инфаркта миокарда в частности [Cornelis, MC 2006]. Вариант CYP1A2*1 (или «*А») соответствует наиболее распространенному типу и стандартной активности фермента. При данном генотипе умеренное употребление кофе не противопоказано.

CYP1A2 играет ключевую роль в метаболизме не только кофе, но и эстрогенов - женских половых гормонов. Женщины с CYP1A2* 1F генотипом имеют более активный переход 2-(2-OHE1) в 16 альфаOHE1. 2-OHE1 является слабым эстрогеном и даже может блокировать рецепторы эстрогена (ER), в то время как 16 альфа-OHE1 является проканцерогенным. Повышенное потребление кофе (> или=2 чашек в день) конкурентно ингибирует метаболизм эстрогенов и снижает их проканцерогенный эффект [Erika Bageman, 2008]. 

Ген СОМТ и риск эстрогензависимых заболеваний

Минимальный риск

Ваш индивидуальный риск

Среднепопуляционный генетический риск

Максимальный риск

Ваш индивидуальный риск

1.5

Среднепопуляционный генетический риск

1.3

Ген COMT и кодируемая им катехол-О-метилтрансфераза является одним из ключевых ферментов метаболизма эстрогенов и широко экспрессируется в различных органах. Этот фермент может инактивировать катехол-эстроген, катализируя его метилирование. Метилированные продукты могут ингибировать пролиферацию стромальных клеток эндометрия и ангиогенез.
Как показывают исследования ген COMT может участвовать в развитии преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ), представляющей собой патологический симптомокомплекс, включающий вторичную аменорею, бесплодие, высокие уровни гонадотропинов, низкий уровень эстрогенов и вегетативно-сосудистые нарушения у женщин до 40 лет.
Эстрогены являются важными факторами развития эндометриоза и могут вызывать пролиферацию клеток и стимулировать деление клеток. COMT представляет собой решающий элемент в метаболизме эстрогенов и, как предполагается, участвует в развитии эндометриоза.
По оценкам, 20-30% европейской популяции имеют вариацию гена COMT, которая ограничивает в 3-4 раза способность организма удалять вещества определенного типа, которые включают дофамин, норэпинефрин, эстроген и др. COMT также связан с повышенным уровнем кортизола и дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (которая в значительной степени отвечает за способность организма успокаиваться и снимать стресс).
При полиморфизме rs4680 гена COMT происходит замена в нуклеотиде азотистого основания гуанина на аденин, сопровождающаяся заменой в первичной структуре белка аминокислоты валин на метионин. При таких изменениях происходит экспрессия неодинакового по своей активности фермента катехол-О-метилтрансферазы. Доказано, что у носителей генотипа G/G наблюдается экспрессия полноценного фермента, гетерозиготы G/A отличает некоторое снижение активности СОМТ, у гомозигот по мутантному аллелю, А (генотип A/A) наблюдается 3—4-кратное снижение активности фермента по сравнению с генотипом дикого типа. Гомозиготный генотип G/G имеет защитный эффект от не вынашивания беременности, а рисковый аллель А при носительстве обоих генотипов А/А и G/А может повышать риск потери беременности.

Риск тромбообразования при приеме гормональных препаратов

Минимальный риск

Ваш индивидуальный риск

Среднепопуляционный генетический риск

Максимальный риск

Ваш индивидуальный риск

0.71

Среднепопуляционный генетический риск

1.29

Гормональные контрацептивы часто назначают подростковой возрастной группе по целому ряду показаний, включая контрацепцию, дисменорею, эндометриоз, подавление образования кист яичников, синдром поликистозных яичников, маточные кровотечения и заместительную гормональную терапию при первичной недостаточности яичников. Связь между тромбозом и оральными контрацептивами, содержащими эстроген и прогестин, впервые была отмечена в 1960-х годах. 
Эстроген связан с многочисленными протромботическими изменениями в белках, участвующих в свертывании. У потребителей комбинированных оральных контрацептивов наблюдаются несколько прокоагулянтных изменений в белках крови, включая повышенные уровни факторов II, VII, VIII и X и фибриногена, сниженные уровни антитромбина и белка S, и приобретенную резистентность к активированному белку C. Метаболизм пероральных эстрогенов при первом прохождении через печень приводит к увеличению синтеза фактора VII в печени, фактора X и фибриногена.
Относительный риск тромбоза у пациентов, принимающих, комбинированные оральные контрацептивы в 3-5 раз выше по сравнению с пациентами, не употребляющими эти препараты. Риск при сочетании тромбофилии (повышенная склонность к тромбообразованию) и гормональной терапии может быть намного выше (например, до 35 раз для гетерозигот фактора V Лейдена, которые используют оральные контрацептивы). Хотя тромботические нарушения могут возникнуть в любое время, риск тромбообразования максимален в течение первых 12 месяцев (особенно первых 3 месяцев) применения оральных контрацептивов. Первичные научные данные свидетельствуют о том, что трансвагинальные или внутриматочные системы доставки гормонов могут вызывать меньший риск тромбообразования, чем пероральные препараты, но окончательных данных пока не поступало.
Наследственная тромбофилия – одно из самых распространенных генетических нарушений. Она часто остается недиагностированной и проявляется обычно в форме тромбоза глубоких вен и венозной тромбоэмболии. Мутация в гене фактора V (мутация Лейден) риск образования тромбов значительно увеличивается за счет отсутствия возможности негативной регуляции работы фермента. У носителей рискового аллеля, предрасполагающего к тромбофилии, заболевание может не проявляться до воздействия провоцирующих факторов.