Фармакогенетика. Антидепрессанты

Науке сегодня известно, что, например, при большом депрессивном расстройстве приблизительно 50% пациентов либо не реагируют на лечение антидепрессантами, либо испытывают неполную ремиссию симптомов.

Все антидепрессанты являются высоколипофильными («жиролюбивыми») соединениями и, как таковые, подвергаются интенсивному метаболизму с помощью ряда ферментов, включая ферменты семейства цитохрома P-450 (CYP). На сегодняшний день в геноме человека описано более 50 генов CYP, но менее 10 из них имеют большое значение в фармакогенетике психиатрии, среди них есть 4 гена CYP, которые метаболизируют около 50% всех психотропных препаратов: CYP2D6, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2C9.

Большинство научных исследований, проведенных на сегодняшний день, указывают на большой потенциал применения фармакогенетических факторов в индивидуализации терапии с использованием нейролептиков и антидепрессантов. Этот факт подтверждается последними клиническими рекомендациями по определению генетического профиля и метаболического фенотипа гена CYP2D6 у пациентов, принимающих арипипразол. Сегодня, в случае тревожных и депрессивных расстройств фармакогенетическое тестирование рекомендуется пациентам, у которых не наблюдается удовлетворительного терапевтического ответа на несколько антидепрессантов. 

Гены CYP2D6 и CYP2C19 участвуют в метаболизме антидепрессантов, что задокументировано в клинических рекомендациях и в настоящее время используются врачами в клинических условиях. Варианты в этих генах являются общими и вызывают значительные вариации активности ферментов, которые классифицируются как медленные, нормальные и сверхбыстрые метаболизаторы лекарственных препаратов.

Полиморфизмы в других генах CYP450, таких как CYP1A2 и CYP2B6, не включаются в фармакогенетическое тестирование, поскольку уровни их активности в большей степени зависят от факторов окружающей среды, чем от генетических факторов.

Гены CYP2C19 и CYP2D6 кодируют изофермент 2C19 системы цитохрома P450 и изофермент 2D6, которые участвуют в метаболизме эндогенных и экзогенных органических соединений и, преимущественно, лекарственных препаратов.

Эти гены участвуют в метаболизме и утилизации следующих групп антидепрессантов:

•  Ингибиторов обратного захвата серотонина. В этом случае форма изофермента 2C19 принимает участие в метаболизме: сертралина, циталопрама и эсциталопрама, а форма изофермента 2D6 - венлафаксина, пароксетина, флювоксамина.

• Трициклических антидепрессантов. Форма изофермента 2C19 принимает непосредственное участие в метаболизме и утилизации: амитриптилина, кломипрамина, доксепина, имипрамина, тримипрамина, а форма изофермента 2D6 - амитриптилина, нортриптилина, кломипрамина, доксепина, имипрамина, тримипрамина, дезипрамина.

Полиморфизмы данных генов напрямую влияют на уровень активности фермента, повышая или снижая его. Аллельные формы генов CYP2C19*1/*1 и CYP2D6 *1/*1 обуславливают нормальную активность фермента (нормальный метаболизм), при которой концентрация лекарственных препаратов в плазме соответствует заявленной производителем препаратов.

В гене CYP2D6 выявляются следующие аллели: *3, *4, *5, *6, *9, *10, *41, а также дупликация гена. В гене CYP2C19 выявляются следующие аллели: *2, *3, *17. Нужно отметить, что в данном исследовании не выявляются аллели, которые не влияют на активность ферментов, а также редкие аллели.

Некоторые полиморфизмы генов CYP2C19 и CYP2D6 (дупликации гена или активирующие мутации в промоутере) могут увеличивать уровень активности фермента (ультрабыстрый метаболизм). В этом случае стандартной дозы лекарственного препарата не будет достаточно для достижения клинического эффекта из-за слишком быстрой переработки препарата.

Полиморфизмы также могут на порядок снижать активность ферментов цитохрома P450 (сниженный метаболизм), или полностью деактивируя фермент (медленный метаболизм). В этом случае стандартная доза лекарственного препарата будет вызывать развитие побочных эффектов из-за очень высоких концентраций препарата в плазме.

Интерпретация результатов исследования с изменением терапии может проводиться только после консультации с лечащим врачом. Заключение этого теста имеет рекомендательный характер и должно интерпретироваться с учетом всей клинической картины заболевания при участии врача специалиста.

Интерпретация клинической значимости полиморфизмов проводится в соответствии с рекомендациями Консорциума Клинического Внедрения Фармакогенетических тестов (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) и Голландской Рабочей Группы по Фармакогенетическим тестам (Dutch Pharmacogenetics Working Group).