Оценка лабораторных маркёров донозологической кардио - васкулярной патологии у пациентов с абдоминальным ожирением

Корзина0 товаров
на сумму 0 руб.
Оценка лабораторных маркёров донозологической кардио - васкулярной патологии у пациентов с абдоминальным ожирением
Оценка лабораторных маркёров донозологической кардио - васкулярной патологии у пациентов с абдоминальным ожирением




КОРНОУХОВА Л.А.1,2, ДЕНИСОВ Н.Л. 3, ЧЕРНЕЦОВА Е.В.3, ЭМАНУЭЛЬ В.Л.2


Kornouchova L.A., Denisov N.L., Сhernetсova E.V., Emanuel V.L. Estimation of the laboratory markers of prenosological cardiovascular pathology in patients with abdominal obesity


1 - АО "СЗЦДМ", Санкт-Петербург

2 - Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им.акад.И.П.Павлова, Санкт-Петербург

3 - 2-я кафедра (терапии усовершенствования врачей) ВМедА им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург




Корноухова Любовь Александровна, заместитель генерального директора АО "СЗЦДМ", аспирант кафедры клинической лабораторной диагностики с курсом молекулярной медицины ГОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» МЗ РФ

Денисов Николай Львович, профессор второй кафедры (терапии усовершенствования врачей) ВМедА им. С. М. Кирова, доктор медицинских наук

Чернецова Екатерина Владимировна, ассистент второй кафедры (терапии усовершенствования врачей) ВМедА им. С. М. Кирова

Эмануэль Владимир Леонидович, заведующий кафедрой клинической лабораторной диагностики с курсом молекулярной медицины ГОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» МЗ РФ, доктор медицинских наук, профессор.

Контактное лицо для связи: Корноухова Любовь Александровна, kornouchova@mail.ru, 600-47-12.



Активный научный поиск, направленный на разработку клинических и лабораторных предикторов, оценивающих различные проявления патологии у пациентов с ожирением, не утратил актуальности и в настоящее время. Ключевым вопросом в лечении таких пациентов является диагностика на ранней донозологической стадии, когда физиологические изменения еще не выходят за пределы клинической нормы, поэтому выпадают из поля зрения врачей при проведении диспансерных и профилактических осмотров. Отсутствуют опубликованные исследования по определению порогов принятия клинического решения для пациентов с доклинической патологией, которые находятся в пограничной зоне между состоянием здоровья и болезнью.

Вместе с тем, частью 2 статьи 76 Федерального закона N 323-ФЗ определено, что клинические рекомендации (протоколы лечения) по вопросам оказания медицинской помощи разрабатывают и утверждают медицинские профессиональные некоммерческие организации. Однако, с точки зрения единообразия подходов по интерпретации результатов измерений лабораторных аналитов, существующие клинические рекомендации не согласованы между собой. В отличие от референтных пределов, представляющих характерный для референсных индивидуумов диапазон значений, специфичных для использованной процедуры, пределы решения используются для принятия диагностических и терапевтических клинических решений и определяются путем консенсуса между экспертами на основе анализа результатов исследований предсказательной ценности, клинической чувствительности и специфичности теста, поэтому значения пределов референтного интервала и клинического значения могут не совпадать и часто отличаются. Пороги решения по интерпретации результатов лабораторных аналитов в схожих клинических ситуациях часто негармонизированы в клинических протоколах и стандартах. Так, настоящее время в РФ клиническими рекомендациями предлагаются следующие критерии по оценке липидного профиля по уровню ХсЛПВП:

a) <1,0 ммоль/л у мужчин; <1,2 ммоль/л у женщин- как дополнительный критерий метаболического синдрома (2013г.) [1],

b) <1,04 ммоль/л у мужчин; <1,3 ммоль/л у женщин- для оценки нормального уровня липидов при ожирении (2016г.) [2],

c) <0,9 ммоль/л у мужчин; <1,0 ммоль/л у женщин- для оценки при НАЖБП (2016г.) [3].

Подобная ситуация характерна и для критериев оценки инсулинорезистентности (ИР) с помощью индекса HOMA-IR: так, в некоторых клинических рекомендациях (2015г.) нормальными признаны значения <3,9 ед. [4]; рекомендации для диагностики ИР при ожирении (2016г.) предлагают использовать границу 2,52 ед. [2], а для оценки чувствительности к инсулину при НАЖБП (2016г.) [3] применяется значение НОМА-IR <2,27 ед. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, посвященных поиску дополнительных лабораторных предикторов для ранней доклинической диагностики у пациентов с ожирением и определение их порогов клинического решения.

Учитывая, что абдоминальное ожирение, метаболический синдром и жировая дегенерация печени тесто связаны между собой и основная оценка этих состояний проводится с помощью параметров липидного обмена и инсулинорезистентности в этой работе мы оценили предиктивную значимость лабораторных маркеров у пациентов на ранней донозологической стадии развития патологии, когда проводимые мероприятия по терапевтической коррекции состояния могут принести максимальный результат.

Материалы и методы. Артериальная гипертензия (АГ) или прием антигипотензивных средств, клинические признаки патологии печени, когнитивный дефицит, наличие очагового неврологического дефицита, заболевания и состояния, которые потенциально могли бы отразиться на уровне исследуемых лабораторных показателей - основные критерии исключения. Диагностика патологии печени проведена на основании ультразвукового исследования печени (УЗИ), лабораторного обследования, а также по индексам FibroMax и SteatoScreen (BioPredictive S.A, Франция). В ходе исследования проводился сбор жалоб, анамнеза, анкетирование, в том числе для исключения алкогольного и лекарственного поражения печени, определение антропометрических параметров (роста, массы тела, окружности талии, ИМТ). С целью оценки изменений сосудистой стенки проводилось дуплексное сканирование каротидных артерий. Все обследуемые были ознакомлены с условиями проведения исследования и подписали информированное согласие на добровольное участие в них. Протокол исследования был одобрен Этическими комитетами всех участвующих клинических центров. Лабораторные исследования включали следующие показатели: АЛТ, АСТ, ГГТ, инсулин, глюкоза, триглицериды (ТГ), общий холестерин (ОХс), холестерин липопротеинов высокой (ХсЛПВП) и низкой плотности (ХсЛПНП), аполипопротеины А (апоА) и В (апоВ), гомоцистеин, высокочувствительный С-реактивный белок (hsСРБ). Индекс Висцерального ожирения (VAI) получен по формулам M.C.Amato et al. (2010): VAIмужчин = (ОТ/(36,58+(1,89×ИМТ)) × (ТГ/0,81)× (1,52/ХсЛПВП) и VAIженщин = (ОТ/(39,68+(1,88×ИМТ))× (ТГ/1,03)× (1,31/ХсЛПВП). Коэффициент накопления продуктов липидов LAP получен по формулам Н.Kahn et al. (2005): LAPмужчин = (ОТ[см]-65)× (ТГ) и LAPженщин = (ОТ[см]-58)×(ТГ). Дополнительные факторы метаболического риска (МФР) учитывались следующим образом: ТГ ≥ 1,7 ммоль/л, ХсЛПВП < 1 ммоль/л у мужчин и < 1,2 ммоль/л у женщин, ХсЛПНП > 3,0 ммоль/л, уровень глюкозы натощак ≥ 6,1 ммоль/л, АГ- критерий исключения [1]. Пациенты с менее чем с двумя МФР считались метаболически здоровыми, с двумя МФР или более определялись как метаболически нездоровые.

Статистический анализ полученных результатов проводился с использованием статистического пакета MedCalc (MedCalc Software, Бельгия) и программы Microsoft XL. Для описания количественных признаков представлены абсолютные числа и проценты, в виде значений медианы (Me) и 95% доверительного интервала (95 ДИ%), значений p при значимости 0,05.


Дизайн исследования представлен на рисунке 1.


рис 1.jpg


Рисунок 1. Дизайн исследования


Результаты исследования. Несмотря на рекомендации по определению НАЖБП при наличии стеатоза в более чем 5 % гепатоцитов [5], при анализе результатов исследования не было выявлено статистически достоверных различий между группами пациентов со стеатозом менее 5% и стеатозом 5-32%, в связи с чем, для дальнейшего анализа пациенты данных групп были объединены в одну. Стеатоз печени с поражением более 32% гепатоцитов по индексам FibroMax и/или SteatoScreen (далее СП>32%) выявлен у 68% обследованных пациентов, включенных в данный раздел исследования. Идентифицированы 2 группы пациентов: метаболически здоровый фенотип абдоминального ожирения (МЗФАО), составивший 20%, и метаболически нездоровый фенотип абдоминального ожирения (МНЗФАО)- 80% (см.рис.1). Статистически значимые отличия разной степени выраженности (р<0,01) выявлены для показателей: ОХс, ТГ, ХсЛПВП, ХсЛПНП, LAP, VAI, гомоцистеин. Клинический предиктор, отражающий субклинический атеросклероз брахиоцефальных артерий (СкАс) - средняя толщина комплекса интима-медиа (КИМ) сонной артерии, увеличивающийся более 0,9 мм, характерен для 47% пациентов.

Лучшей логистической моделью для оценки МНФАО стало использование 2 независимых переменных: концентрации триглицеридов (p=0,0189; OR 6,88 [95%ДИ 1,37 -34,46]) и уровня ХсЛПНП (p=0,0007; OR 18,98 [95%ДИ 3,46 - 104,14] ). Предсказательная ценность данной модели- 89,74%, AUC=0,968, p< 0,0001.

Оптимальная модель множественной линейной регрессии для выявления признаков раннего атеросклеротического поражения сосудистой стенки у пациентов использует 3 независимых переменных: ХсЛПВП (p=0,009), коэффициента накопления продуктов липидов LAP (p=0,023), учитывающего окружность талии по гендерному признаку и концентрацию триглицеридов, и концентрацию гомоцистеина (p=0,029), вклад данных факторов составляет 31%, качество согласия предлагаемой модели: R2=0,33, R2-adj=0,31, p <0,001.

Наиболее подходящей моделью линейной регрессии для оценки СП>32% стало использование 4 независимых переменных, совокупный вклад которых в оценку стеатоза печени составляет 40%: LAP (p=0,0096), уровень АЛТ (p=0,0024), глюкозы натощак (p=0,0104), ХсЛПВП (p=0,0463), качество регрессии: R2=0,4274, R2-adj=0,3932, p <0,0001.

Таким образом, оценка взаимосвязей между показателями липидного обмена, функции печени, эндотелиальной дисфункции у пациентов с абдоминальным ожирением без артериальной гипертензии продемонстрировала значимый вклад в донозологическую патологию печени и сердечно-сосудистой системы следующих показателей: коэффициента накопления продуктов липидов LAP, уровней АЛТ, глюкозы натощак, ХсЛПВП, гомоцистеина, триглицеридов, ХсЛПНП.

При определении диагностической значимости лабораторных предикторов жировой дистрофии печени, метаболического синдрома (МС) и субклинического атеросклероза брахиоцефальных артерий для получения оптимальных критериев интерпретации границ полученных показателей использован анализ ROC-кривых. В ходе исследования выявлены достоверные различия значений между группами пациентов (см.табл.1). Вместе с тем, оценивая диагностическую ценность регламентированных клиническими руководствами лабораторных маркеров (ХС, ТГ, ХсЛПВП) необходимо отметить потребность в гармонизации порога клинического решения для повышения чувствительности (Se) и специфичности (Sp) тестов.


табл 1.jpg


Таблица 1.Значения и корреляция результатов исследований (ТГ, ОХс, ХсЛПВП) с ассоциированной патологией.


Так, оценка площади AUC под ROC-кривыми демонстрирует, что ОХс, ТГ, ХсЛПВП обладают наилучшей диагностической ценностью для диагностики МС и имеют максимальные значения AUC (AUCОХс= 0,91, AUCТГ= 0,81, AUCХсЛПВП=0,85). Однако оптимальные точки отсечения не совпадают с предлагаемыми в клинических рекомендациях значениями. Так, для общего холестерина при значении >5,2 ммоль/л характерна гипердиагностика метаболического синдрома (SеМС= 97%; SpМС= 40%) и субклинического атеросклероза брахиоцефальных артерий (SеСкАС= 97%; SpСкАС= 20%) вследствие низкой специфичности (20 - 40%), сдвиг границ в сторону увеличения (≥ 6,5 ммоль/л) значительно улучшает эффективность доклинической диагностики: SеСкАС= 84%; SpСкАС= 73% и SеМС= 67%; Sp МС= 90% (см.рис.2).

Применение значений уровня триглицеридов >1,7 ммоль/л обладает наилучшим соотношением чувствительности и специфичности только для диагностики метаболического синдрома (Se= 82%, Sp= 60%) и неприменимо в качестве маркера стеатоза печени и субклинического атеросклероза вследствие низкой специфичности (SeСП>32%= 81%, SpСП>32%= 42%; SeСкАС= 84%, SpСкАС= 39%) (см.рис.3).

В нашем исследовании для ХсЛПВП женщин, как наиболее негармонизированном критерии, получены следующие результаты, которые объединены одним показателем: все значения optimal cut-off менее ≤1,1 ммоль/л. Это оптимальная точка отсечения для диагностики метаболического синдрома, имеющая приемлемую равную чувствительность и специфичность (Sе 83%; Sp 83%). Вместе с тем, значения <1,3 ммоль/л у женщин, используемые в рекомендациях при ожирении (2016г.) [2], для диагностики метаболического синдрома обладают меньшей специфичностью (Sе 86%; Sp 75%), в то время как значение <1,0 ммоль/л для оценки липидограммы при НАЖБП (2016г.) [3] имеют более низкую чувствительность (Sе 76%; Sp 83%). Оптимальная точка отсечения ≤0,9 ммоль/л для выявления субклинического атеросклероза обладает низкой специфичностью (Sе 78%; Sp 48%). Порог ≤1,1 ммоль/л   значительно улучшает чувствительность теста (Sе 88%; Sp 42%), его также можно рекомендовать для дифференцировки стеатоза печени (Sе СП>32% = 81%, Sp СП>32%= 53%).


рис 2.jpg



Рисунок 2. Чувствительность и специфичность уровня общего холестерина при диагностике (МС), субклинического (Ск) атеросклероза (АС).

Примечание: Se - чувствительность, Sp – специфичность, cut-off – точка отсечения.


рис 3.jpg


Рисунок 3.

Чувствительность и специфичность уровня триглицеридов придиагностике стеатоза печени (СП>32%), метаболического синдрома (МС), субклинического (Ск) атеросклероза (АС).

Примечание: Se -чувствительность, Sp – специфичность, cut-off – точка отсечения.


Оценка уровня ХсЛПВП для мужского пола вследствие меньшего разброса критериев интерпретации более стандартизирована в клинических рекомендациях, хотя данный тест не продемонстрировал одного универсального значения для диагностики всех состояний на равном уровне чувствительности и специфичности

Считаем, что требуется продолжение исследования на большей выборке пациентов для гармонизации порогов принятия клинического решения и внесения изменений в клинические рекомендации. Определяя диагностическую ценность традиционных лабораторных маркеров (ОХс, ТГ, ХсЛПВП), применяемых в соответствии с клиническими рекомендациями, необходимо отметить потребность в гармонизации пределов клинического решения для повышения чувствительности и специфичности этих тестов для пациентов с донозологической патологией, так как оптимальные точки отсечения, выявленные в ходе анализа ROC-кривых, не совпадают с применяемыми на практике интервалами.


Полагаем, что наши результаты демонстрируют актуальность исследования и нуждаются в одобрении профессиональным лабораторным сообществом.


Список литературы

1. Рекомендации по ведению больных с метаболическим синдромом (Национальные клинические рекомендации). Разработаны по поручению Минздрава России, утверждены Российским медицинским обществом по артериальной гипертонии и профильной комиссией по кардиологии. 28.11. 2013 г., стр. 1-43.

2. Синдром поликистозных яичников в репродуктивном возрасте (Национальные клинические рекомендации). б.м. : Министерство здравоохранения РФ Письмо от 10 июня 2015 г. N 15-4/10/2-2814.

3. Ивашкин В. Т., Маевская М. В., Павлов Ч. С. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации. РЖГГК. 2016 г., 2, стр. 24-42.

4. Шляхто Е.В., Недогода С.В., Конради А.О., Баранова Е.И., Фомин В.В., Верткин А.Л., Чумакова Г.А. Концепция новых национальных клинических рекомендаций по ожирению. Российский кардиологический журнал. 2016 г., 4, стр. 7-13.

5. EASL–EASD–EASO. Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. Journal of Hepatology. 2016 r., Т. 64, стр. 1388-1402. 6. Garvey W.T., Mechanick J.I., Brett E.M., Garber A.J., Hurley D.L., Jastreboff A.M., Nadolsky K., Pessah-Pollack R., Plodkowski R. Reviewers of the AACE/ACE Obesity Clinical Practice Guidelines. Endocr Pract. 2016 r., Т. 22, 3, стр. 1-203.

7. ESC/EAS Guidelines for the Management. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). European Heart Journal. 2016 r., Т. 37, стр. 2999–3058.


Возврат к списку
Основная деятельность
Лаборатория
АО "СЗЦДМ" предлагает услуги, обеспечивающие комплексное и преемственное лабораторное обследование пациента

Подробнее
Диагностика
В медицинских центрах АО "СЗЦДМ" проводят качественные диагностические исследования всего организма

Подробнее
Лечение
Наши медицинские центры ориентированы на обслуживание пациентов в амбулаторном режиме и объединены единым подходом к обследованию и лечению пациентов.

Подробнее
Реабилитация
Реабилитация - это действия, направленные на всестороннюю помощь больному человеку или инвалиду для достижения им максимально возможной полноценности, в том числе и социальной или экономической.

Подробнее
Выезд на дом
Внимание! Действует акция "Выезд на дом - 0 рублей"

Подробнее
Профосмотры
АО "СЗЦДМ" проводит профилактические осмотры работников, которые включают в себя - комплексы лечебных и профилактических мероприятий, проводимых для выявления отклонений в состоянии здоровья, профилактики развития и распространения заболеваний.

Подробнее
Записаться на прием
© 2018 Северо-Западный Центр доказательной медицины. Лаборатории СПб

Выбор терминала

Обратный звонок